生理学和药理学博士NBA投注[手机]俱乐部研究指导

我们的生理学和药理学博士项目将为您提供在该部门进行药学NBA投注[手机]俱乐部研究的实践经验。我们有许多不同的项目供您选择。

这是一些你可以在雷丁大学参与的博士项目的品尝。要讨论可用的不同项目，请通过电子邮件m.maiaru@reading.ac.uk与Maria博士联系Maiarú。

丝氨酸蛋白酶如胰蛋白酶、钾化酶和中性粒细胞弹性酶在神经源性炎症、神经元炎症和神经变性中发挥作用。然而，在这些病理状态下，蛋白酶如何调节神经元和神经胶质细胞的功能仍不清楚。

该项目旨在了解丝氨酸蛋白酶如何控制神经元和胶质细胞的反应，包括增殖和存活。该NBA投注[手机]俱乐部研究还将NBA投注[手机]俱乐部研究这些反应的分子机制，例如阐明蛋白酶激活受体2和瞬时电位受体（TRP）阳离子通道的作用。

这个项目可能会发现新的分子靶点，从而为治疗神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病提供新的治疗方法。不同的人类来源细胞系，基于细胞的测定和体外神经变性模型将被使用。您将学习一系列的实验技术，包括细胞培养，钙成像，细胞为基础的分析，分子生物学和免疫荧光。

多吃水果和蔬菜对维持骨骼健康和预防与年龄有关的骨质流失很重要。利用骨形成的间充质干细胞模型，我们已经确定了水果和蔬菜中发现的类黄酮的化学结构与其对骨骼健康的影响之间的关系。

该项目将化学和药理学学科结合在一起，将设计和表征一个新的合成类黄酮文库，该文库在人类骨形成的间质模型中具有增强的成骨活性。该项目将涉及计算机建模、化学合成、化学分析、原代细胞培养和基于细胞的分析。

该项目将在无脊椎动物模型上探索来自人间充质干细胞（hMSCs）和人神经嵴来源干细胞（hNCSCs）的分泌组的再生潜力。分泌组由多种细胞因子、生长因子和细胞外囊泡组成，是细胞通讯和组织再生的关键参与者。通过利用无脊椎动物模型的简单性和再生能力，我们可以深入了解受人类干细胞分泌组影响的基本机制。

该项目将利用涡虫和其他无脊椎动物模型与干细胞分泌组相结合，为分泌组的再生潜力提供有价值的见解，有可能为人类组织修复和再生提供新的治疗方法。此外，它将有助于我们对再生生物学中进化保护的理解。

方法将包括细胞培养，无脊椎动物维护，最先进的旋转盘和共聚焦显微镜，以及细胞外囊泡表征的尖端方法（例如，超分辨率显微镜和纳米颗粒跟踪），生命细胞成像和免疫细胞化学。

3D细胞培养的最新进展允许开发更多的组织样体外模型，包括中枢神经系统（CNS）。此外，干细胞生物学的进步，特别是人类诱导多能干细胞（hiPSCs），现在使我们能够获得高度相关的健康和疾病特异性人类细胞类型，包括中枢神经系统的神经元和胶质细胞。通过将这两种技术与电生理学相结合来询问功能性神经元活动，本项目旨在建立新的体外人脑模型，以NBA投注[手机]俱乐部研究健康和疾病过程并确定新的治疗靶点。

方法：您将学习一系列的实验技术，包括2D和3D干细胞培养，常见的生化技术，电生理学（包括使用多电极阵列）和荧光显微镜。

染色质的翻译后修饰，被称为“表观遗传”修饰（如DNA和组蛋白的甲基化），控制着基因组的读取方式，是发育和疾病中发生的许多长期变化的基础，处于基因-环境相互作用的十字路口。然而，与发育遗传学相比，我们对表观遗传学作用的理解是有限的，特别是在中枢神经系统（CNS）中。通过理解表观遗传学在正常发育中的作用，我们可以更好地理解失调是如何导致中枢神经系统失调的。该项目将NBA投注[手机]俱乐部研究表观遗传学对神经干细胞命运规范、分化和成熟为健康的成年神经元或神经胶质细胞和/或疾病模型的贡献。

方法：你将有机会学习一系列的实验技术来评估表观遗传景观，以及生物信息学技能来分析全基因组的表观遗传和基因表达数据，以及干细胞培养和荧光显微镜。

成人中枢神经系统在损伤或神经退行性变后的修复能力有限。尽管成人大脑保留了能够产生新神经元的神经干细胞（NSCs），但这些干细胞存在于两个特定的壁龛中，数量有限。在一定条件下，大量存在的实质星形胶质细胞可以重新获得nsc样特性，包括制造神经元的能力。然而，它们这样做的确切机制和途径尚不完全清楚。这个项目将探索星形胶质细胞如何被重新编程，以重新获得更大的潜力，这可能被用于再生医学。

方法：你将学习神经干细胞和星形胶质细胞培养和一系列实验技术来测试重编程途径。他们也有机会结合实验和计算生物学来识别新的重编程因素。

蛋白酶激活受体（PARs）和toll样受体（TLRs）被认为是先天免疫系统的哨兵，分别对细菌蛋白酶和细胞壁产物如脂多糖（LPS）作出反应。

NBA投注[手机]俱乐部研究表明，PAR2的激活诱导PAR2和TLR4的关联，TLR4的表达增强了PAR2诱导的促炎NFϰB信号通路的信号传导。然而，不同的肽酶（如胰蛋白酶和弹性酶）和不同的LPS物种（如大肠杆菌和铜绿假单胞菌）（都是在各自受体上具有功能选择性的激动剂）对这种分子相互作用和随后的信号激活的影响尚不清楚。

模型细胞系和原代细胞将用于评估暴露于不同蛋白酶和微生物产物后的细胞行为（增殖、活力、存活和分化）。

G蛋白偶联受体、降钙素受体和降钙素受体样受体与一个小的受体活性修饰蛋白家族相互作用，形成参与多种生理（血管舒张、痛觉、饱腹感、钙代谢）和病理生理（偏头痛、糖尿病、骨质疏松症、关节炎）功能的功能性受体。

这些受体对多肽、降钙素基因相关肽、肾上腺髓质素、肾上腺髓质素-2和amylin有不同的亲和反应，并表现出功能选择性，经常共表达。模型细胞系和原代细胞和组织将被用来评估共表达对肽诱导的内化、再循环、降解和信号传导（cAMP、Ca2+动员、有丝分裂信号传导）的影响。

一氧化碳现在被广泛认为是中枢神经系统细胞生理的重要调节剂。了解一氧化碳如何与细胞蛋白质相互作用，将使我们更好地了解一氧化碳影响的复杂信号网络，以及如何最好地利用这种气体作为一种治疗方法。

SUMOlyation是一种翻译后修饰，可以改变蛋白质的生物化学和功能，这是人们对疾病越来越感兴趣的途径之一。本项目旨在首次探讨一氧化碳与神经胶质细胞溶解机制之间的关系。

NBA投注[手机]俱乐部研究已经提供了气体发射器工作的各种分子靶标。本项目旨在NBA投注[手机]俱乐部研究气体介质对胶质离子通道的调节。

神经胶质细胞现在被广泛认为是神经退行性疾病的重要参与者；与阿尔茨海默病相关，这些细胞可能提供目前缺乏的疾病进展的早期指标。这项NBA投注[手机]俱乐部研究将更好地为我们基于气体治疗复杂神经系统疾病的治疗策略提供信息。

一氧化碳是血红素加氧酶（HO-1和HO-2）对血红素的酶促作用产生的分解产物。科学NBA投注[手机]俱乐部研究现在强调了一氧化碳在中枢神经系统内各种细胞通路中的关键信号作用。

据报道，PD患者死后组织和PD动物模型的黑质中存在氧化应激标记物。本项目将NBA投注[手机]俱乐部研究一氧化碳对帕金森病病理的潜在神经保护特性。

周细胞在血脑屏障的形成中起着重要作用，这种结构在许多神经系统疾病中都会被破坏。硫化氢（H2S）现在被认为是第三种气体递质，一些NBA投注[手机]俱乐部研究表明，外源性和内源性H2S对心血管有益。

本项目将NBA投注[手机]俱乐部研究重要的气体介质H2S在周细胞功能中的作用。通过这项NBA投注[手机]俱乐部研究，我们希望发现H2S在调节脑血管功能中的新作用，这可能为未来基于H2S的脑部疾病治疗提供信息。

食用欧米伽-3长链多不饱和脂肪酸（n-3 PUFA），也被称为鱼油，对心血管有益，自20世纪70年代以来就有文献记载。这些n-3 PUFA引起了各种有益的影响，尽管进行了深入的NBA投注[手机]俱乐部研究，但对其背后的精确分子机制知之甚少。特别是，服用n-PUFA后出现的短期“药物样”效应，如改善血管功能，降低血压，增加血流介导和激动剂诱导的扩张。

这是基于我们最近的工作，我们广泛地描述了由n-3 PUFA诱导的动脉松弛，我们始终发现心血管离子通道调制参与，无论NBA投注[手机]俱乐部研究的n-3 PUFA如何。这个令人兴奋的项目还提供了与瑞典和丹麦同事合作的潜力。

该项目将NBA投注[手机]俱乐部研究不同的3D细胞培养水凝胶，特别是纳米纤维纤维素（NFC），如何影响人类间充质干细胞（hMSCs）和人类神经嵴源性干细胞（hNCSCs）的再生潜力。3D水凝胶模拟细胞外基质，为干细胞生长和分化提供了一个更生理相关的环境。在该项目中，候选人将分析各种水凝胶的物理和化学性质，包括NFC、海藻酸盐和Matrigel。此外，他们将评估在这些水凝胶和2D中培养的hMSCs和hNCSCs的生长、活力和形态。最后，分化能力和再生能力将在二维和三维中进行NBA投注[手机]俱乐部研究。机制见解：阐明不同水凝胶环境诱导的信号通路和基因表达变化。这项NBA投注[手机]俱乐部研究将促进基于干细胞再生疗法的更有效的3D培养系统的发展，潜在地导致组织工程和修复的改进治疗。此外，它将增强我们对生物材料特性如何影响干细胞功能和分化的理解。

方法将包括细胞培养，激光扫描共聚焦显微镜，qPCR, Western blotting，生命细胞成像和免疫细胞化学。

电压依赖性Cav2.2 （n型）通道是与神经元放电增加或异位相关的高兴奋性障碍的关键因素，例如神经性疼痛。我们最近发现小的泛素样修饰物（SUMO）蛋白可以激活重组Cav2.2通道。

在本项目中，我们将使用膜片钳电生理学和蛋白质生物化学方法测试SUMO蛋白对具有SUMO化位点突变的CaV2.2通道和天然神经元通道的影响。这项工作可以作为开发新的治疗药物的起点。

特定电压门控钙通道CaV2.1的突变与共济失调的发病机制有关。我们将NBA投注[手机]俱乐部研究重组CaV2.1通道中硫化氢（H2S）和一氧化碳（CO）对P/ q型钙通道的调节，并将工作扩展到离体小脑浦肯野细胞和小脑片。这项工作将确定基于CO和H2S的治疗工具在共济失调临床前模型中的适用性。

神经干细胞/祖细胞（NSC/NPC）生物学可以成熟为神经元或胶质细胞。我们将培养这些细胞并NBA投注[手机]俱乐部研究与发育变化相关的离子通道表型。我们将使用手动和自动膜片钳电生理学，首先使用电流钳来确定放电特性，然后使用电压钳/药理学来确定特定电压依赖性离子通道亚型的表达。

电压依赖性Cav3 （t型）通道是与异常神经元放电相关的高兴奋性障碍的关键因素，例如癫痫。我们最近表明，新的脑蛋白CACHD1与Cav3 （t型）通道相互作用以增加电流密度。

在这个项目中，我们将比较体外（Mg2和游离癫痫样活动模型和小鼠癫痫模型）CACHD1 mRNA和蛋白的表达水平。我们还在开发siRNA来敲除CACHD1，我们将扩展工作以确定敲除在上述模型中的作用。这项工作可以作为开发新的治疗药物的起点。

血小板（小的循环血细胞）参与血液凝固以防止过度出血，然而，它们在病理条件下的不合理激活导致血栓形成，导致心脏病发作和中风等主要心血管疾病。尽管血小板在止血和血栓形成的调节中发挥作用，但它们通过控制炎症反应发挥哨兵作用。目前，我们正在NBA投注[手机]俱乐部研究一系列存在于血细胞（如血小板、单核细胞和中性粒细胞）上的表面受体在调节多细胞相互作用中的协调功能及其在血栓炎症反应进展中的意义。

我们的实验室开展了各种NBA投注[手机]俱乐部研究项目，以确定受体的功能并阐明其在血小板中的信号传导机制，或分离/合成和功能表征治疗上有价值的成分，以控制各种病理生理环境下的血栓炎症反应。博士生将有很好的机会学习细胞和分子生物学、生物化学、药理学和药物化学等领域的广泛技术。

蛇咬伤是一种被忽视的主要热带病，影响全世界数百万人，每年造成多达15万人死亡。甚至更多的受害者遭受肢体变形的伤害或需要截肢。为了开发更有效的治疗方法来治疗蛇咬伤，识别和了解导致死亡和受伤的毒液成分的分子功能至关重要。作为一个拥有独特专业领域的专家团队，我们对各种毒液蛋白质的分离和表征感兴趣，以确定它们的序列-结构-功能和进化关系。这将极大地有助于开发用于在世界不同地区检测蛇咬伤的特定诊断工具。此外，由于大多数毒液成分是蛋白质，我们正在使用有机/合成化学方法开发新的抑制剂来阻断毒液蛋白质的毒性活性。

这将促进化学分子组合的发展，这些化学分子可以共同用作治疗蛇咬伤的“通用解毒剂”。这些项目将为生活在发展中国家偏远地区的人们提供“拯救生命的解决方案”，在这些地区，蛇咬伤每天都对他们的生命构成威胁。对该项目感兴趣的博士生将有很好的机会学习临床毒理学、细胞和分子生物学、生物化学、病理学、药理学、结构生物学、生物信息学和药物化学等领域的广泛技术。